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　　在上一节✿◈★✿，已经更新了特征筛选✿◈★✿，这节主要讲临床预测模型建立✿◈★✿。预测模型通过已知变量来预测临床未知的结局✿◈★✿，而模型本身就是一个数学公式一利用已知的变量✿◈★✿，通过这个数学公式计算出来知结局发生的可能性✿◈★✿，即预测✿◈★✿。

　　临床预测模型的统计学本质就是回归建模分析✿◈★✿，回归的本质就是发现因变量y与多个自变量X之间的数学买系✿◈★✿。在临床研究中澳门永利官网总站入口✿◈★✿，常用的回归建模分析有三种✿◈★✿：多重线性回归✿◈★✿、Logistic回归与Cox回归✿◈★✿。

　　在临床研究中✿◈★✿，风险预测模型（如疾病发生✿◈★✿、预后✿◈★✿、治疗反应等风险的预测模型）是实现精准医疗和临床决策支持的重要工具✿◈★✿。其核心是通过分析患者的临床特征✿◈★✿、生物标志物等数据✿◈★✿，构建能定量预测特定结局风险的数学模型✿◈★✿。以下从模型建立的核心步骤✿◈★✿、常用模型类型✿◈★✿、关键注意事项及常见模型小结等方面详细讲解✿◈★✿。

　　（2）结局变量的性质✿◈★✿：根据结局类型（二分类结局如 “发生 / 未发生”✿◈★✿、生存结局如 “疾病进展时间”✿◈★✿、连续结局如 “血压升高幅度”）选择合适的模型框架✿◈★✿。

　　（1）数据来源✿◈★✿：通常基于临床队列研究✿◈★✿、随机对照试验（RCT）或电子健康档案（EHR）数据✿◈★✿，需确保数据质量（如缺失值✿◈★✿、异常值处理✿◈★✿，详见 “数据预处理” 相关内容）吉田亜咲✿◈★✿。

　　（2）候选变量✿◈★✿：包括人口学特征（如年龄✿◈★✿、性别）✿◈★✿、临床指标（如血压✿◈★✿、血糖）✿◈★✿、实验室检查（如基因标志物）✿◈★✿、生活方式（如吸烟✿◈★✿、饮酒）等✿◈★✿。变量选择需结合临床意义（避免纳入无生物学关联的变量）和统计可行性（如通过单因素分析或特征筛选方法初步筛选✿◈★✿，详见 “特征筛选” 相关内容）✿◈★✿。

　　（3）样本量要求✿◈★✿：模型建立需足够的样本量以保证稳定性✿◈★✿，通常建议结局事件数与变量数的比例至少为 10:1（如二分类结局✿◈★✿，若纳入 10 个变量✿◈★✿，需至少 100 个结局事件）✿◈★✿。

　　②优势✿◈★✿：结果易解释（回归系数可转化为优势比 OR✿◈★✿，直观反映风险关联）✿◈★✿、计算简单✿◈★✿，是临床预测模型的 “金标准”✿◈★✿。

　　②关键假设✿◈★✿：“比例风险假设”（即各变量的 HR 不随时间变化）✿◈★✿，需通过统计检验（如 Schoenfeld 残差检验）验证✿◈★✿，若不满足需调整模型（如加入时间交互项）✿◈★✿。

　　①参数估计✿◈★✿：通过最大似然估计（如 Logistic 回归✿◈★✿、Cox 模型）或最小二乘法（如线性回归）求解模型参数（如回归系数βi）✿◈★✿。

　　②交互项与非线性处理✿◈★✿：若临床理论支持变量间存在交互作用（如 “年龄 × 性别” 对疾病风险的影响）吉田亜咲✿◈★✿，可在模型中加入交互项✿◈★✿；若变量与结局呈非线性关系（如年龄与死亡风险呈 U 型）✿◈★✿，可通过分段回归✿◈★✿、多项式转换等处理✿◈★✿。

　　③过拟合控制✿◈★✿：对于高维数据或复杂模型（如随机森林）✿◈★✿，需通过正则化（如 L1/L2 正则化）✿◈★✿、交叉验证等方法避免过拟合（模型过度贴合训练数据✿◈★✿，导致外推性差）✿◈★✿。

　　1.临床相关性优先✿◈★✿：模型变量需具有明确的生物学或临床意义✿◈★✿，避免仅依赖统计显著性纳入无临床解释的变量（如 “住院次数的末位数字” 这类与结局无逻辑关联的变量）✿◈★✿。

　　2.样本代表性✿◈★✿：训练数据需能代表目标人群（如预测中国人群糖尿病风险✿◈★✿，应基于中国人群数据✿◈★✿，而非仅依赖欧美人群数据）✿◈★✿，否则模型外推性差✿◈★✿。

　　3.避免多重共线性✿◈★✿：若自变量间高度相关（如 “体重” 与 “BMI”）✿◈★✿，可能导致参数估计不稳定✿◈★✿，需通过方差膨胀因子（VIF）检测✿◈★✿，并通过剔除冗余变量澳门永利官网总站入口✿◈★✿、主成分分析等处理✿◈★✿。

　　4.透明化报告✿◈★✿：需详细记录模型建立过程✿◈★✿，包括变量选择依据✿◈★✿、样本量计算✿◈★✿、模型参数✿◈★✿、假设检验结果等✿◈★✿，遵循TRIPOD 声明（透明报告预测模型研究的国际规范）✿◈★✿。

　　5.可以是筛出来的几个指标排列组合构建成几个模型的比较✿◈★✿，也可以是全部一起组合后多种方法构建模型✿◈★✿，甚至可以给他们赋分弄成筛查表✿◈★✿。

　　6.对于预后模型✿◈★✿，如果涉及时间的✿◈★✿，就用生存分析（Cox回归）✿◈★✿，也可以采用不需要时间（即使是说随访那么久才出现的结局吉田亜咲✿◈★✿，都可以忽略✿◈★✿，甚至说是入院就出现的了）✿◈★✿，就谈结局（主要和次要结局）即可✿◈★✿，则采用Logistic回归✿◈★✿。

　　模型建立后并非终点✿◈★✿，需进一步通过模型可视化（如列线图✿◈★✿、生存曲线）呈现结果✿◈★✿，通过模型评价（如区分度✿◈★✿、校准度）评估性能✿◈★✿，通过模型验证（如内部验证✿◈★✿、外部验证）检验稳定性✿◈★✿，最终形成可用于临床实践的预测工具✿◈★✿。

　　总之✿◈★✿，临床风险预测模型的建立是 “临床问题驱动 - 数据支撑 - 统计方法实现” 的过程✿◈★✿，核心目标是构建可解释✿◈★✿、可重复✿◈★✿、能指导临床决策的工具✿◈★✿，而非单纯追求复杂算法✿◈★✿。

　　相关要求两个变量是双变量正态分布;回归要求应变量y服从正态分布✿◈★✿，而自变量x是能精确测量或严格控制的变量✿◈★✿。

　　相关反映两变量间的伴随关系✿◈★✿，这种关系是相互的✿◈★✿，对等的✿◈★✿，不一定有因关系✿◈★✿，回归则反映两变量间的依存关系✿◈★✿，有自变量与应变量之分✿◈★✿，一般将因或较易测定✿◈★✿、变异较小者完为自变量✿◈★✿。这种依存关系可能是因果关系或从属关系✿◈★✿。

　　相关分析的目的是把两变量间直线关系的密切程度及方向用统计指标表示出来;回归分析的目的则是把自变量与应变量间的关系用函数公式定量表达出来✿◈★✿。

　　回归分析中的决定系数（coefficient of deteri）在数值上等于相关系数的平方✿◈★✿，即r²✿◈★✿。它表示引入回归后总变异所减少的比例✿◈★✿。故而当总变异固定时回归变异的大小决定了相关的密切程度✿◈★✿，回归变异越接近总变异✿◈★✿，则相关系数和决完系数都接近1✿◈★✿。5.多重线性回归分析的前提条件与简单线性回归的条件相同✿◈★✿，它要求因变量y满足正态性与独立性✿◈★✿，即y服从正态分布澳门永利官网总站入口✿◈★✿，yi与yj之间是相互独立的✿◈★✿。而自变量可以是计量资料✿◈★✿，也可以是计数资料或等级资料✿◈★✿，对于多分类的计数资料✿◈★✿，要将其转换成一组两分类的哑变量资料✿◈★✿。多元线性回归分析不要求自变量正态分布✿◈★✿。自变量可以为连续性资料但是非正态分布✿◈★✿。

　　1.在统计学中✿◈★✿，由于变量数值的分布类型的不同✿◈★✿，相关又分为直线相关（皮尔森pearon相关系数r）✿◈★✿、秩相关（Spearman（斯皮尔曼））✿◈★✿、列联相关（在实际应用中较多使用 Pearson 列联系数来描述列联表资料的关联强度✿◈★✿，对于关联强度大小的理解应考虑列联系数所能达到的最大值）等✿◈★✿。当变量的数值不符合正态性或为等级资料时✿◈★✿，宜采用秩相关✿◈★✿，主要利用变量数值的秩次替代原始数值进行相关分析吉田亜咲✿◈★✿。列联相关针对的是分类变量✿◈★✿。

　　4.对于因变量y是呈偏态分布的连续性变量✿◈★✿，可以先对因变量进行转换✿◈★✿，例如对数✿◈★✿、根号等转换✿◈★✿，然后看看是否近似正态分布✿◈★✿，之后再做线.如果非要用正态的模型来做✿◈★✿，可以先画各个自变量对响应变量的散点图来看看趋势✿◈★✿，然后再选用合适的变换✿◈★✿。当然还有Box-Cox可以试试✿◈★✿。但更重要的是✿◈★✿，检验模型的假设是在建模之先的✿◈★✿，如果明明不服从正态✿◈★✿，或者没有线性关系✿◈★✿，硬是找到了变换也没有什么意思✿◈★✿，要尊重数据本身✿◈★✿。

　　1.两分类Logistic回归分析的因变量Y必须是两分类变量✿◈★✿，如是否患病✿◈★✿、是否死亡✿◈★✿、成功与失效✿◈★✿、疗效分为是否治愈✿◈★✿。自变量X可以为分类变量✿◈★✿，也可以为连续变量2.自变量与因变量的关系基本上呈“S”形曲线关系✿◈★✿，或者自变量与Logist（P）呈直线关系✿◈★✿，但不要求自变量符合正态分布✿◈★✿。即符合线.个体间的独立性澳门永利官网总站入口✿◈★✿，即甲是否患病不影响乙是否患病✿◈★✿。（可以解释为自变量之间无多重共线性）✿◈★✿。即是满足独立性✿◈★✿。

　　1.对于多重共线）多重共线性是普遍存在的✿◈★✿，轻微的多重共线性问题可不采取措施✿◈★✿，如果方差膨胀因子VIF值大于10说明共线性很严重✿◈★✿，这种情况需要处理✿◈★✿，可选用岭回归或者其它降维方法✿◈★✿。如果VIF值在5以下不需要处理✿◈★✿，如果VIF介于5~10之间视情况而定✿◈★✿。（2）如果模型仅用于预测✿◈★✿，则只要拟合程度好✿◈★✿，可不处理多重共线性问题✿◈★✿，存在多重共线性的模型用于预测时✿◈★✿，往往不影响预测结果✿◈★✿。（3）和多重线性回归分析一样,Logisitc回归分析的自变量也有连续变量✿◈★✿、等级变量和分类变量3种✿◈★✿，对于连续变量和分类变量（转换为哑变量）比较好处理✿◈★✿，比较棘手的是等级变量（也称多分类有序变量）✿◈★✿，如文化程度可以分为文盲✿◈★✿、小学✿◈★✿、初中✿◈★✿、高中及以上✿◈★✿，如本例中心电图表 现分为正常✿◈★✿、轻度异常和重度异常3种✿◈★✿。这样的等级资料可以以连续变量的形式引入模型✿◈★✿，但其前提条件是等级分组与Logit （P）呈线性关系✿◈★✿，其效应等比例增加（或降低）✿◈★✿，如果该前提不能满足,则只能将等级变量当作分类变量,用哑变量来进行分析✿◈★✿。

　　2.使用Logistic模型前✿◈★✿，需判断是否满足以下7项假设✿◈★✿。假设1✿◈★✿：因变量（结局）是二分类变量✿◈★✿。假设2✿◈★✿：有至少1个自变量✿◈★✿，自变量可以是连续变量✿◈★✿，也可以是分类变量✿◈★✿。假设3✿◈★✿：每条观测间相互独立✿◈★✿。分类变量（包括因变量和自变量）的分类必须全面且每一个分类间互斥✿◈★✿。假设4✿◈★✿：最小样本量要求为自变量数目的15倍✿◈★✿，但一些研究者认为样本量应达到自变量数目的50倍✿◈★✿。假设5✿◈★✿：连续的自变量与因变量的logit转换值之间存在线✿◈★✿：自变量之间无多重共线✿◈★✿：没有明显的离群点✿◈★✿、杠杆点和强影响点✿◈★✿。假设1-4取决于研究设计和数据类型✿◈★✿，本研究数据满足假设1-4✿◈★✿。那么应该如何检验假设5-7✿◈★✿，并进行Logistic回归呢？具体见二分类Logistic回归-SPSS教程（另外个WOED文档）

　　1样本量不能太小✿◈★✿；2不应单纯依赖程序筛选变量✿◈★✿，注意变量的医学意义✿◈★✿；3自变量的类型和参数意义的解释问题✿◈★✿；4 多数情况下✿◈★✿，模型常数项没有意义✿◈★✿； 5 条件logistic模型不能用于预测✿◈★✿。非条件Logistic回归的重要应用之一即是预测与判断✿◈★✿，如通过检验✿◈★✿，所建立的方程能很好地表达变量间的关系✿◈★✿，具有较好的拟合优度✿◈★✿。我们给定自变量的数值,则可以通过非条件Logistic回归方程计算相应的概率预测值,对个体所属类别作出概率性的判断✿◈★✿。但 由于条件Logistic回归模型不能估计常数项✿◈★✿，其结果只能帮助分析变量的效应✿◈★✿，不能用于预测✿◈★✿。

　　传统的生存分析( survival analysis ) 一般只关心一个终点事件(即研究者感兴趣的结局)✿◈★✿。将发生复发前死亡的个体✿◈★✿、失访个体和未发生复发的个体均按删失数据( Censored Data)处理,要求个体删失情况与个体终点事件相互独立✿◈★✿，结局不存在竞争风险✿◈★✿。

　　竞争风险模型:适用于多个终点的生存数据✿◈★✿，是一种处理多种潜在结局生存数据的分析方法,通过计算每个结局的累积发生率函数( Cumulative Incidences Function , CIF )进行分析✿◈★✿。

　　单一结局的生存分析,主要关注研究对象的生存概率或者死L _风险✿◈★✿，这里的生存概率仅仅是这一个结局的生存的概率✿◈★✿，而竞争风险中,可能是多个结局共同的总的生存概率或者总的死L _风险,研究的兴趣点的生存概率是这个总生存概率的一部分✿◈★✿。

　　1✿◈★✿、竞争风险模型→单因素分析(估计关心的终点发生率）→累积发生函数(CIF)→Kaplan-Meier

　　2✿◈★✿、竞争风险模型→多因素分析(估计预后影响因素及效应值)→原因别风险函数(CS)和部分分布风险函数( SD）→cox比例风险模型

　　CIF意为各自的关心事件累积发生函数✿◈★✿、竞争事件累积发生函数✿◈★✿。CIF假设事件每次发生有且仅有一种✿◈★✿，具有期望属性,即各类别CIF之和等于复合事件CIF✿◈★✿。表达式: CIFk(t)=Pr(T≤t, D=k)CIFk(t)表示在时间圾其他类事件之前第k类事件的概率;D表示发生的事件的类型;当存在竞争风险时✿◈★✿，结局不再仅仅是生存✿◈★✿、死亡✿◈★✿，此时CIF≠F()✿◈★✿。

　　2.多因素分析CS :表示时刻未发生任何事件的观察个体发生第k类事件的瞬时概率强度✿◈★✿。SD :表示时刻未发生第k类事件的观察个体发生第k类事件的瞬时概率强度✿◈★✿。

　　解决了比例风险模型中不能同时较准确地考虑多个终点事件,适合病因学研究✿◈★✿。缺点:1✿◈★✿、要求观察量两两之间及协变量之间独立; 2✿◈★✿、对结果的解释不是很直观✿◈★✿。

　　部分分布风险函数( SD)又称CIF回归模型✿◈★✿、Fine-Gray模式,适合建立临床预测模型和风险评分,仅对终点事件绝对发生率感兴趣✿◈★✿。

　　比较得知:传统生存分析得出的累积风险率曲线要高于竞争风险模型结果,因为KM法无论单独估计A✿◈★✿、B✿◈★✿、AB合计的事件发生率,如果不考虑竞争风险✿◈★✿，则会造成乳腺癌患者术后复发的累积风险率的高估✿◈★✿。

　　由于失访等原因终止时间仍未观察到终点事件,导致某些研究对象确切的失效时间无法获得,而只知失效事件发生在某特定时间之后的现象称为右删失✿◈★✿。例如以OS (overall survival)作为研究终点时✿◈★✿，在死亡之前失访或者研究中止,则形成了右删失✿◈★✿。Cox回归前提是假设删失时间与失效时间独立,即结局不存在竞争风险✿◈★✿，是单一终点通常将死亡 和疾病客观进展都作为事件的合并指标PFS (progression-freesurvival)作为单一研究终点✿◈★✿。临床生存数据如果有多个结局,当存在竞争结局时,不满足”删失独立”的假设✿◈★✿，则不能用Cox比例风✿◈★✿，险模型进行多因素分析,否则会出现错误的HR✿◈★✿。竞争事件比例 10%采用传统方法可造成严重偏倚,而10%可能出现假阳性或假阴性澳门永利官网总站入口✿◈★✿。

　　Cox比例风险模型是两风险函数之比✿◈★✿，即风险比✿◈★✿。该模型以生存结局和生存时间为应变量✿◈★✿，可同时分析众多因素对生存期的影响✿◈★✿，能分析带有截尾生存时间的资料吉田亜咲✿◈★✿，且不要求估计资料的生存分布类型吉田亜咲✿◈★✿。

　　Cox比例风险模型吉田亜咲✿◈★✿，它既适用于连续型变量也适用于类别变量✿◈★✿。此外✿◈★✿，Cox回归模型扩展了生存分析方法✿◈★✿，以同时评估几种风险因素对生存时间的影响✿◈★✿，并且给每一个因素提供了统计量的大小以反映因素对事件发生的影响大小✿◈★✿。Cox模型的一个关键假设条件是观察组（或患者）的生存曲线应成比例吉田亜咲✿◈★✿，并且不能交叉✿◈★✿。风险比大于1表示协变量与事件概率正相关✿◈★✿，与生存时间负相关 ✿◈★✿。HR = 1✿◈★✿：无效✿◈★✿，表明协变量对于事件发生没有影响

　　表明协变量对事件的发生不利✿◈★✿。但在癌症研究中✿◈★✿：风险比 1（即✿◈★✿：b 0）的协变量称为不良预后因素✿◈★✿；风险比 1（即✿◈★✿：b 0）的协变量被称为良好预后因素✿◈★✿。Cox模型是比例风险模型✿◈★✿：即在任何组中✿◈★✿，事件的风险都是在协变量的影响下成比例变化的✿◈★✿。所以✿◈★✿，在Cox比例风险模型中✿◈★✿，各组的生存曲线也应成比例✿◈★✿，并且不能交叉✿◈★✿。换句话说✿◈★✿，如果一个人在某个初始时间点的死亡风险是另一个人的两倍✿◈★✿，那么在以后的所有时间✿◈★✿，死亡风险仍然要是另一个人的两倍✿◈★✿。

　　2.自变量的取值在其生存时间中不发生变化✿◈★✿，即与t无关✿◈★✿。3.各自变量间的联合作用符合乘法模型✿◈★✿。

　　4.该资料是多变量资料✿◈★✿，有分类资料也有数值型资料✿◈★✿，而因变量是生存时间✿◈★✿，服从正偏态分布✿◈★✿，是临床病例随访资料✿◈★✿，对于这样的资料应选用COX回归分析✿◈★✿。

　　5.K-M法只能研究一个因素对生存时间的影响✿◈★✿，当对生存时间的影响因素有多个便无能为力✿◈★✿，而Cox比例风险模型则可以估计多个研究因素对风险率的影响✿◈★✿，其过程称为Cox回归（Cox Regression ）✿◈★✿。

　　6.Cox比例风险模型除了可以分析分类自变量外✿◈★✿，对连续性变量也可以进行分析✿◈★✿，并且可以进行多因素分析✿◈★✿。

　　是Cox比例模型的进一步发展✿◈★✿。当所研究的危险因素其取值随时间而不断变化✿◈★✿，或者其作用强度随时间而不断变化时,Cox模型的适用条件被违反✿◈★✿，此时需要对模型加以修正✿◈★✿，就必须用到这个过程✿◈★✿。举一个典型的例子,临床试验随访资料中经常碰到某研究对象从安慰剂组退出✿◈★✿，跳转至治疗组的资料就应当用此过程来分析✿◈★✿。

　　Cox比例风险模型的一个前提条件是PH假定✿◈★✿。其假定HR不随时间变化✿◈★✿，为常数✿◈★✿，即满足比例风险假定✿◈★✿。一般我们使用Schoenfeld残差来检验PH假设✿◈★✿。如果数据满足PH假定✿◈★✿，那么Schoenfeld残差与生存时间不存在秩相关✿◈★✿，即Schoenfeld残差不随生存时间的变化而变化✿◈★✿。如不满足PH假定✿◈★✿，通常可以采用如下方法进行解决✿◈★✿：增加自变量与时间的交互项或者自变量与时间对数的交互项✿◈★✿；进行分层分析✿◈★✿，同规格coxphx()函数拟合模型时✿◈★✿，利用strata()选项在表达式中加入层因素✿◈★✿；进行landmark分析✿◈★✿。

　　未分组生存资料是指每个观察单位的原始测得值组成的✿◈★✿，即各观察单位的具体生存时间资料✿◈★✿，对该资料常用乘积极限法进行分析✿◈★✿，乘积极限法是一种非参数法✿◈★✿。

　　Kaplan-Meier法简称K-M法✿◈★✿，又称乘积极限法（product-limit estimate）✿◈★✿，是生存分析方法中最常用的一种✿◈★✿，主要适用于针对未分组生存资料✿◈★✿，估计患者生存率和绘制生存曲线✿◈★✿。

　　Kaptan-Meier生存曲线是以时间t为x轴✿◈★✿，为生存率为y轴澳门永利官网总站入口✿◈★✿，表示时间与生存率关系的曲线✿◈★✿。通过Kaplan Meier生存曲线✿◈★✿，我们可以直观地分析比较各样本的生存曲线✿◈★✿，也可以对某一病例任一时刻的生存率做出估计✿◈★✿；反之也可以根据生存率估计生存时间✿◈★✿。

　　Kaplan-Meier法适用于小样本研究✿◈★✿，且失效事件和删失事件的时间被较为准确地记录✿◈★✿。若这些时间记录不全✿◈★✿，则不可进行Kaplan-Meier生存分析✿◈★✿，可退一步✿◈★✿，仅利用是否发生结局资料✿◈★✿，进行Logistic回归分析✿◈★✿。用于样本含量较小时✿◈★✿，不能给出特定时间点的生存率✿◈★✿，这样就不用担心 每个时间段内只有很少的几个观测✿◈★✿，甚至没有观测的尴尬局面✿◈★✿。KM没有矫正其它因素的影响✿◈★✿，如果需要确定到底某个因素是不是影响生存的独立危险因素✿◈★✿，就要用到像Cox这种多因素生存分析模型✿◈★✿。

　　Kaplan-Meier生存分析只能对分类自变量进行分析✿◈★✿，且只能进行单因素分析✿◈★✿。而分层分析的本质是当变量的比例假设不满足时✿◈★✿，各层间有不同的基础风险✿◈★✿，就需要将该变量作为层变量✿◈★✿。

　　寿命表实际工作中✿◈★✿，许多研究的随访是每年1次或每月1次✿◈★✿，随访结果只有某年或某月的观察人数✿◈★✿、发生死亡事件人数或截尾人数✿◈★✿，而没有每个观察对象确切的生存时间✿◈★✿，即只能获得按随访时间分组的资料✿◈★✿。另外✿◈★✿，当样本量较大时(如 n＞50)时✿◈★✿，采用乘积极限法估计其生存率及其标准误较为繁琐✿◈★✿，玩玩也是先将原始资料按照生存时间分组后再进行分析✿◈★✿。这种分组生存资料的分析常用寿命表法✿◈★✿，可看作乘积极限法的一种近似✿◈★✿。用于分析分组生存资料✿◈★✿，求出不同组段的生存率✿◈★✿。或者当样本量较大时(如 n＞50)✿◈★✿，可以把资料按不同时间段分成几组,观察不同时间点的生存率✿◈★✿。

　　竞争风险模型( Competing Risk Model ): 指的是在观察队列中✿◈★✿，存在某种已知事件可能会影响另一种事件发生的概率或者是完全阻碍其发生,则可认为前者与后者存在竞争风险✿◈★✿。

　　竞争风险模型的多因素分析是通过部分分布风险函数（subdistribution hazard function✿◈★✿，SD）来实现的✿◈★✿，和Cox比例风险模型一样✿◈★✿，也可以计算出风险比（hazard ratio✿◈★✿，HR）✿◈★✿。常用Fine-Gray检验（单因素分析）及Crr()函数法（多因素分析）竞争风险模型适用于多个终点的生存数据✿◈★✿，关心终点A与不关心终点B非相互独立且存在竞争关系✿◈★✿，A发生导致B不会发生✿◈★✿，例如慢性肾病患者死亡与透析✿◈★✿、心肌梗死患者导致的死亡与其他死因✿◈★✿，生殖细胞癌患者死亡与继发恶性肿瘤✿◈★✿，先天性心脏病患者术后死亡与随访终点肺静脉梗阻存在竞争风险✿◈★✿。临床上常见术后死亡患者无法获取关心终点✿◈★✿，故术后死亡与关心终点存在竞争风险✿◈★✿。竞争风险的单因素分析常为估计关心终点发生率✿◈★✿，多因素分析常为估计预后影响因素及效应值✿◈★✿。

　　传统的Kaplan-Meier边际回归(KM)法只能处理右删失单一结局的资料✿◈★✿。当存在竞争风险时采用传统KM法会高估各变量的累积发生率✿◈★✿。KM法对应生存曲线✿◈★✿，差异性检验对应log-rank等检验✿◈★✿。而累积发生函数(cumulative incidence function✿◈★✿，CIF)意为各自的关心事件累积发生函数✿◈★✿、竞争事件累积发生函数✿◈★✿。CIF假设事件每次发生有且仅有一种✿◈★✿，具有期望属性✿◈★✿，即各类别CIF之和等于复合事件CIF✿◈★✿。CIF对应曲线Nelson-Aalen累积风险曲线✿◈★✿，差异性检验对应Gray’s检验✿◈★✿。当存在竞争风险时应该采用CIF估计粗发生率✿◈★✿，因为KM法无论单独估计A✿◈★✿、B✿◈★✿、AB合计的事件发生率✿◈★✿，KM法均高于CIF✿◈★✿。

　　若存在竞争风险✿◈★✿，此时“删失独立”条件不满足✿◈★✿。存在两种模型✿◈★✿：原因别风险函数(cause-specific hazard function澳门永利官网总站入口✿◈★✿，CS)✿◈★✿、部分分布风险函数(sub-distribution hazard function✿◈★✿，SD)✿◈★✿，后者又称CIF回归模型✿◈★✿、Fine-Gray模式✿◈★✿。两模型都有各自独特的解释✿◈★✿，故需要同时提供两种模型结果✿◈★✿。Lau等[2]提出CS适合病因学研究✿◈★✿，SD适合个人风险预测研究✿◈★✿；Koller等[3]提出SD倾向于估计疾病风险与预后✿◈★✿。总之✿◈★✿，CS适合回答病因学问题✿◈★✿，回归系数反映了协变量对无事件风险集对象中主要终点A发生率增加的相对作用✿◈★✿；SD适合建立临床预测模型及风险评分✿◈★✿，仅对终点A绝对发生率感兴趣[4]✿◈★✿。

　　在具体应用中注意✿◈★✿：第一✿◈★✿，有选择性地使用Fine-Gray检验与竞争风险模型✿◈★✿。如果存在竞争风险事件✿◈★✿，而且极有可能对结论产生影响✿◈★✿，那采用Fine-Gray检验与竞争风险模型才是合适的✿◈★✿。另外✿◈★✿，FineGray检验与竞争风险模型并非一定比Cox比例风险模型更优✿◈★✿，Fine-Gray检验✿◈★✿、竞争风险模型与Cox比例风险模型应该互为补充✿◈★✿。也就是说✿◈★✿，如研究中采用了Fine-Gray检验与竞风险模型✿◈★✿，那Cox比例风险模型必须同时进行拟合✿◈★✿，将两种结果进行比对✿◈★✿。第二✿◈★✿，竞争风险考虑的竞争风险事件也是有限的✿◈★✿，目前仅是把Cox比例风险模型的二分类终点事件扩展为三分类终点事件✿◈★✿，即结局事件澳门永利官网总站入口✿◈★✿、删失和竞争风险件✿◈★✿，即便如此✿◈★✿，结果解读也变得很困难✿◈★✿。读者在方法选择的时候应该做出更充分的评估和尝试✿◈★✿。

　　对于罕见事件的发生✿◈★✿，如果事件之间彼此相互独立✿◈★✿，观察样本量较大时✿◈★✿，具有平均计数等于方差的特点✿◈★✿，则可以用Poisson分布来描述事件发生的次数✿◈★✿。Poisson回归常用于单位时间✿◈★✿、单位面积或单位空间内某事件发生次数的影响因素分析和预测✿◈★✿。Poisson回归处理结果变量为计数的资料✿◈★✿，自变量于线性回归和逻辑回归中的类似✿◈★✿。Poisson回归常用于分析成组对列数据✿◈★✿，探索所关注的具有相同特征的对象所贡献的人时下的发病密度✿◈★✿。Poisson回归能计算各组之间的发病密度比✿◈★✿，即流行病学中的相对危险度

　　如果将Poisson凹归运用于列联表资料的分析✿◈★✿，建立的模型常被称为对数线性模型✿◈★✿。用对数线性模型分析列联表资科时✿◈★✿，不区分因变量和自变量✿◈★✿，模型的候设检通过分析列联表单元格的实际频数和理论频数差异的大小进行推断✿◈★✿，从而分析变量之间的相联系✿◈★✿。对数线性模型为层次模型✿◈★✿，如果模型中包含了某几个变量的高阶交互作用项✿◈★✿，这几个变量的低阶交互作用项和主效应项也必须包含在模型中✿◈★✿。一般以饱和模型(saturated model)开始✿◈★✿，通过后退法逐渐排除没有统计学意义的项✿◈★✿，最后得到拟合最优的简化模型✿◈★✿。所谓饱和模就是包含了所有变量的主效应✿◈★✿、所有低阶交互作用和高阶交互作用项的模型✿◈★✿。

　　在前文中✿◈★✿，我们介绍了当自变量与因变量间存在非线性关系时✿◈★✿，可以构建多项式回归或者样条回归来进行分析✿◈★✿。

　　直接构建多项式回归模型的不足✿◈★✿：① 过度拟合✿◈★✿；② 共线性✿◈★✿；③ 全局性✿◈★✿；注✿◈★✿：全局性是针对所有数据讲的✿◈★✿，也就是说所有用来拟合的数据都需要符合多项式的规律✿◈★✿。

　　另一种情况✿◈★✿：所有数据不能用一种关系来表示时（即可能有的数据在小于某个值之前是直线关系✿◈★✿，在到了这个值以后是二次项关系）✿◈★✿，这种情况下需要构建样条回归（Spline regression）✿◈★✿，才可更准确的描述连续变量与结局之间的关系✿◈★✿。

　　① 分段回归✿◈★✿：使每个段的内部效应被强制统一✿◈★✿，在节点的位置跳跃,“瞬时变化”不合理✿◈★✿，这不但不符合很多实际情况✿◈★✿，而且不能发现最大值和最小值的点✿◈★✿；

　　② 样条回归✿◈★✿：由于加了约束条件✿◈★✿，正常情况下会导致其拟合效果稍差于分段回归✿◈★✿，但是分析自变量和因变量之间的关系会更加合理✿◈★✿；

　　定义✿◈★✿：在样条回归模型中✿◈★✿，曲线两头的预测区间往往会非常宽✿◈★✿。因此需要再加一个边界限制条件✿◈★✿，即限制性立方样条图（Restricted cubic spline✿◈★✿，RCS）✿◈★✿。

　　限制性立方样条（RCS）是在回归样条的基础上再加一个约束条件✿◈★✿，即样条函数在自变量数据范围两端的两个区间内为线性函数✿◈★✿，这样使得两边的预测更为准确一些✿◈★✿。使用限制性立方样条图绘制非线性关系时✿◈★✿，即将连续变量分为几段✿◈★✿，进行分段回归✿◈★✿，通常需要设置✿◈★✿：

　　截断值的个数会决定曲线的形状✿◈★✿：当节点个数等于样本量时✿◈★✿，相当于将各个点用线段相连✿◈★✿，得到的是完全拟合但是不平滑的折线✿◈★✿；

　　由于节点个数的选择和自由度有关✿◈★✿，所以当样本量比较大的时候可以取较多的节点✿◈★✿。但是节点越多✿◈★✿，自由度越大✿◈★✿，模型越复杂✿◈★✿，越难解释✿◈★✿；

　　在«Regression Modeling Strategies»这本书中✿◈★✿，Harrell建议节点数为4时✿◈★✿，模型的拟合效果较好✿◈★✿，即同时可以兼顾曲线的平滑程度以及避免过拟合造成的精确度降低✿◈★✿。当样本量较大时✿◈★✿，5个节点是更好的选择✿◈★✿。小样本（n30）可以选择3个节点✿◈★✿。当节点的个数为2时✿◈★✿，得到的拟合曲线就是一条直线✿◈★✿。大多数研究者推荐的节点为3-5个✿◈★✿。

　　在科学研究中✿◈★✿，我们经常构建回归模型来分析自变量和因变量之间的关系✿◈★✿。大多数的回归模型有一个重要的假设就是自变量和因变量呈线性关联✿◈★✿。当自变量和因变量之间为非线性关系时✿◈★✿，可以将连续型变量转化为分类变量✿◈★✿，但是分类变量的类别数目以及节点位置的选择一般会带有主观性并且分类变量会损失部分信息✿◈★✿；也可以直接拟合自变量和因变量之间的非线性关系✿◈★✿，但是直接构建多项式回归可能存在过度拟合✿◈★✿、共线性等问题✿◈★✿。因此✿◈★✿，一个更好的解决方法是拟合自变量与因变量之间的非线性关系✿◈★✿，「限制性立方样条」(Restricted cubic spline✿◈★✿，RCS)就是分析非线性关系的最常见的方法之一✿◈★✿。

　　RCS节点的数量比位置更重要✿◈★✿。由于节点个数的选择和自由度有关, 所以当样本量比较大的时候可以取较多的节点✿◈★✿。但是节点越多, 自由度越大, 模型越复杂, 越难解在「«Regression Modeling Strategies»」这本书中✿◈★✿，Harrell 建议节点数为4时✿◈★✿，模型的拟合效果较好✿◈★✿，即同时可以兼顾曲线的平滑程度以及避免过拟合造成的精确度降低✿◈★✿。当样本量较大时✿◈★✿，5个节点是更好的选择✿◈★✿。小样本（n30）可以选择3个节点✿◈★✿。当节点的个数为2时✿◈★✿，得到的拟合曲线就是一条直线✿◈★✿。大多数研究者推荐的节点为3-5个✿◈★✿。

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